对于细菌性肺脓肿而言，经验性抗生素治疗应能覆盖临床怀疑的所有可能的病原体，明确病原体和药物敏感性后，可给予相应治疗，大多数肺脓肿继发于吸入。由厌氧菌引起社区获得性肺炎病史或住院时肺脓肿形成病史对决定抗生素的选择是重要的。因误吸发生肺脓肿的住院患者抗生素的抗菌谱，亦能覆盖克雷伯菌属、肠杆菌属和假单孢菌属。吸入性肺脓肿的标准治疗方案是克林霉素静脉滴注。
尽管甲硝唑是治疗厌氧菌的有效药物，但应用甲硝唑治疗肺脓肿效果不佳，因为这种感染成为混合感染。对于肺脓肿，也可选用头孢二代或三代抗生素或其他敏感抗生素。头孢西丁是第二代头孢菌素，抗菌谱包括革兰氏染色阳性、阴性菌和厌氧菌，可用于怀疑肺脓肿存在肺部感染时。院内感染的肺脓肿大多数革兰氏阴性杆菌或葡萄球菌感染，这时可选用头孢二代或三代抗生素加氨基糖甙类抗生素，喹诺酮类抗生素也可考虑。血源性肺脓肿致病菌多为金黄色葡萄球菌肠，对青霉素耐药可选用耐青霉素酶的半合成抗生素。