魔法骨髓移植——科学画报2000年第一期

旧文新发，遗憾的是没有那些美丽的照片。

十几年过去了，文章中的HLA-A、b、DRT3对6位的配型仍然是主要的配型位置，同胞移植这6位即可。但是，中华骨髓库已经进行了Cw和DQ配型，是10个位置，而且是高分辨率的配型技术，更加正确。另外，父母和孩子等亲属之间的单倍移植也越来越成熟，成为重要的选择之一。当时，中国大陆骨髓库的自愿者不足1万人，现在超过120万人，加上台湾的30万人以上，大部分患者都部分患者寻找造血干细胞的供给体，为许多患者的生命救济提供了有力的保障。目前，从骨髓库寻找供应体进行的非血缘关系异基因移植的疗效与同胞合作移植的疗效非常接近。十年弹指挥之间，我们的进步是巨大的。作为国内最早开展非血缘造血干细胞移植的机构之一，目睹了这一激动人心的进步。上海长海医院血液内科王健民

神奇骨髓移植

第二军医大学附属长海医院血液内科人民解放军全军血液病专业中心王健民

1999年3月初，上海《新民晚报》发表了台湾慈善基金会慈善骨髓捐赠中心主任、国际着名血液免疫学家李政道博士专业来到上海，护送11100毫升新鲜骨髓患慢性粒白血病的季节，骨是台中某小学的40岁女教师自愿捐赠的HA小季住在第二军医大学长海医院血液内科高度清洁的层流病房，他已经接受了超大剂量的化疗和全身放射治疗，希望能够顺利到达救命的骨髓。

骨髓移植是怎样回事

近年来，由于媒体的大力宣传，人们熟悉骨髓移植和骨髓库两个名词，但对这两个名词的真正意义不大。

骨髓移植是1950年代发展起来的医疗技术。骨髓移植是指把骨髓细胞从一个人体内移植（一般是通过静脉输入）到另一个人体内。确切地说，“骨髓移植”应该叫做“造血干细胞移植”。造血干细胞是人体所有血细胞的种子，血液中的红细胞、白细胞(包括粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)、血小板等多次分化发育。造血干细胞有自我复印(即产生新的造血干细胞)，自我补充。造血干细胞移植的过程一般是患者首先进行大量的量化疗法和放射治疗，主要目的是最大限度地杀死患者体内的白血病细胞，二是全面破坏患者体内的正常造血功能和免疫功能，使免疫细胞不能攻击移植的异体细胞，为新移植的细胞提供生存空间。然后将正常人的造血干细胞输入患者体内，使患者恢复造血功能和免疫功能，达到治病的目的。

造血干细胞通常存在于人体扁骨、不规则骨和长骨两端的红骨髓中，只有极少数在血液中旅行，医生只能通过提取骨髓的道路获得造血干细胞，因此这种方法也被称为骨髓移植。近十年来，随着科技的进步，现在有办法将骨髓中的造血干细胞大量释放到血液中，这个过程被称为动员。然后通过血细胞分离机获得大量的造血干细胞进行移植，这种方法被称为外周造血干细胞移植。也就是说，现在捐骨髓已经不再是抽骨髓，而是献血。

到1970年代，骨髓移植技术逐渐成熟，许多白血病、恶性肿瘤和血液病患者接受救治，约50%~70%的急性和慢性白血病患者可以长期生存。为发展该技术作出重要贡献的美国医学家托马斯(E.D.Thomas)获得了1990年度的诺尔医学奖。

骨髓移植首先要进行HLA配型

在小季节进行骨髓移植治疗，首先要寻找与HLA完全相符的骨髓供应体，提供正常的造血干细胞。

输血需要配ABO血型，造血干细胞移植需要先进行HLA配型。HLA是“人类白细胞抗原”的英文缩写，它是人体细胞表面的“主要组织相容性复合物”，是不同个体的免疫细胞相互识别的标记，有非常重要的生物学功能。在移植方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三对位点的配型，只有两个个体的HLA配型完全相同，才能进行造血干细胞移植，否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作“异物”或“入侵者”进行攻击，称为“移植排斥反应”，其结果是移植失败，“种子”不能在病人体内植活。另一种可能是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞“反客为主”，把病人的组织和细胞当作“异物”和“入侵者”攻击，最容易受攻击的组织和器官是皮肤、肝脏和肠道，发生皮疹、黄疸、转氨酶升高和腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者可致命。HLA由遗传决定。人类有23对染色体，来自父母各23条，HLA位于第6对染色体的短臂。理论上，同胞兄弟姐妹中1/4的机会HLA配型完全一致的孩子和父母之间只有一半的HLA抗原是一样的，医学上被称为半配型，通常不能相互移植。所以骨髓移植最初主要在同胞兄弟姐妹之间进行。

小季是独生子女，没有同胞兄弟姐妹可以选择，怎么办？这取决于社会骨髓库。

社会骨髓库的重要意义

亲属中没有HLA合作供应体怎么办？答案是去社会寻找没有血缘关系的HLA合并供应商。但是，由于HLA抗原的高度多态性，每个HLA的位置都有数十个或数百个不同的特异性，排列组合的结果，在没有血缘关系的人中很难找到HLA完全相同的供给体，其概率为1/1000~1/10000。因此，必须建立有数万乃至数十万、数百万自愿者供体的骨髓库，才有实际意义。目前，发达国家建立了500万人的社会骨髓库，拥有世界性的网络，70%需要移植的患者可以得到捐赠造血干细胞来拯救生命。但是，不同的民族、不同的人种、HLA的差异很大，中国人的骨髓移植依赖于建立中国人自己的骨髓库。

鉴于我国国情，在年轻患者的同胞中寻找HLA合并供应商的可能性越来越小，建立社会骨髓库，在没有血缘关系的人中寻找合适的供应商是当务之急。许多临床实践证明，捐赠骨髓(通常不到正常人造血干细胞的1%)不影响健康。如前所说，造血干细胞具有自我复制功能，捐赠骨髓后人体将在短时间内恢复原有的造血细胞数量。此外，由于技术的进步，现在通过造血干细胞的动员技术，可以收集约50~200毫升的外周血分离，获得足够数量的造血干细胞，即外周血干细胞移植。

所谓的骨髓库，不是保存大量的骨髓，而是抽取自愿者的几毫升血用于HLA定型，将资料储存在计算机上。患者需要供应体时，将其HLA资料通过计算机搜索配对，由配方捐赠骨髓或外周血液移植。所以，确切地说，“骨髓库”应称为“骨髓捐赠者资料库”。

我国社会骨髓库工作起步较晚，1992年由中国红十字会率先设立中华骨髓库，在北京、上海、浙江、辽宁、福建、陕西等地设立分公司，但运营不理想。目前，上海市红十字会设立的中华上海骨髓库运行最好，经过各方面的努力，已有8000多名自愿者，1996年为白血病患者找到HLA合并供应体，在上海成功进行了中国第一例无血缘关系外周血干细胞移植，患者至今生存良好。

为了寻找配型相符的捐赠者，小季和父母一起做了HLA配型，去上海红十字会申请配对。遗憾的是，由于我国社会骨髓库规模过小，骨髓库没有与HLA相符的自愿者。因此，白血病患者们希望很多有爱心的18~45岁的市民参加中华骨髓库，提高配型成功率，拯救生命。

目前，最大的中国社会骨髓库在台湾，由慈济慈善基金会骨髓捐赠中心管理。经与该机构联系，终于在台湾同胞中找到了与他HLA完全相合的供体，这可是在几万人中才有的一对，可见两岸人民的亲情血浓于水！

经过个方面的努力，小季顺利地恢复了正常的造血功能，如今小季移植后已经半年了，血象和骨髓象完全正常，也没有找到慢粒白血病的标志染色体――费城染色体。日前他来门诊随访，只见他满面红光，又恢复了往日的潇洒和自信。

HLA不完全符合亲属之间的造血干细胞移植

郑的情况与季节不同。他是一名14岁的中学生，患有急性淋巴细胞白血病，接受化疗一年多后复发，接受治疗缓和。通常，第二次缓和的持续时间比第一次短，也就是说，没有有有效的治疗就会复发。经医生介绍，父母决定为他做造血干细胞移植。他也是独生子女，医生先让他和父母一起做HLA配型。他比季节幸运，他母亲的HLA与他大部分合作，只有一个位置不同(5/6位置相同)，这种情况很少见。其理由是父母的HLA位置正好相同。HLA不全相合移植要比完全相合移植的风险大，主要是发生严重移植物抗宿主病的发生率较高。经过精心准备，医生们从小郑母亲的血管中抽取了200毫升富含造血干细胞的血液，徐徐滴入小郑的血管，终于成功地挽救了他的生命。

HLA位置5/6相同的个体可以相互移植，4/6、3/6相同(HLA半相符)可以吗？父母和孩子一定是半合适的，如果能移植的话，理论上大部分患者都可以以父母和孩子为供体移植。关于这一点，科学家和医务人员进行了很多研究，现在看到了曙光。HLA不完全相符的骨髓不能移植是因为其中含有大量的t淋巴细胞，t淋巴细胞是免疫攻击的主要细胞。如果能够去除骨髓移植物中的T淋巴细胞，或者能够获得纯造血干细胞，那么就会大大降低出现移植反弹或者植物抗宿主病的机会。众所周知，造血干细胞在显微镜下无法识别。但大部分造血干细胞的表面都有一种叫做CD34的抗原，换句话说，CD34阳性的细胞中含有大量的造血干细胞，用特异性抗体与CD34抗原结合，再经过特殊的技术将造血干细胞分离出来，用这种细胞移植，有可能使父母和子女的骨髓相互移植，包括长海医院在内的国内多家医院，已经有了这一设备和技术，但这方面还有不少问题需要解决，目前只试用于少数经过特别挑选的病人。

自体造血干细胞移植

与小季和小郑相比，小顾就没有那么幸运了。小顾15岁，也是一个急性淋巴细胞白血病患者。他在化疗得到缓解后，经过HLA模型，从上海骨髓库找不到合适的供应体，也找不到与台湾骨髓库相同的人。急性淋巴细胞白血病非常容易复发，医生咨询他的父母后，决定为他进行自体外周血干细胞移植。

自体造血干细胞移植可用于无适当供应体的白血病患者，也可用于恶性淋巴瘤、某些实体肿瘤、多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮等严重自身免疫性疾病。以急性白血病为例，治疗完全缓解后，通过化学疗法将正常的造血干细胞动员到外周的血液中，采用自己的造血干细胞，冻结，对患者进行大量的化学疗法和放射治疗，杀死体内的恶性细胞，回收采集的自己的细胞，重建血液和免疫功能，达到治疗目的。白血病缓解期骨髓或外周血中恶性细胞极少，可视为正常细胞，但一般复发率高于异体移植。但是，人们正在研究去除骨髓移植物中残留的恶性肿瘤细胞的特殊净化方法。这种方法有望进一步提高自我移植的疗效。上述CD34阳性细胞分选也可用于此目的。

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除了上述各种移植方法，还有脐带血造血干细胞移植等技术，这里不一一叙述。总就是说，造血干细胞移植已经是一种成熟的临床治疗方法，目前世界上每年接受各种造血干细胞移植治疗的患者在5万例以上。

科学画报2000年第一期