由于其组织性差，血管网络效率低，许多肿瘤的营养和氧气供应不足。这导致肿瘤某些部位氧水平低甚至极低(缺氧)，对放化疗有抵抗力。缺氧细胞抗化疗的主要原因之一是它们远离血管，许多抗癌药物难以实现。
此外，如果药物血管外的输送途径受阻，即使是离血管不远的肿瘤细胞也可能在化疗期间幸免于难。显然，这些现象会对肿瘤治疗的预后产生负面影响。最近，新西兰奥克兰大学和加拿大多伦多化学新技术开发公司的研究人员FrederikBPruijn与RobertSDeWitte联合在"发现当代药物"(CurrentDrugDisco-very)本杂志撰文介绍了改善肿瘤药物输送实用途径的研究进展。他们指出，通常很难确定肿瘤组织中的药物浓度，特别是在小规模和分析（肿瘤血管之间的距离大多为100~150微米），因此有必要开发和改进抗肿瘤药物输送的理论和实验模型。构建多细胞层模型多细胞层(MCL)模型是模拟血管外肿瘤区室试管内实验模型。
MCLs为了达到组织样细胞的密度，肿瘤细胞生长在涂有胶原质的特氟隆支撑膜上。这些结构依赖于生长条件，扩散有限，最终表现出类似于真实肿瘤的中央组织缺氧甚至坏死。许多人类癌细胞被用作癌细胞MCLs异种移植物在实验鼠体内生长良好。可通过测定弥散室中药物浓度来获得MCL的弥散系数(DMCL)。为此，研究人员需要通过组织学(冷冻或石蜡切片)、流量标记和电阻抗光谱进行检测MCL的厚度。
常用于确定电阻抗光谱Caco-2单层完整性(透上皮电阻抗TEER表示)。然而，许多人类癌细胞株分化不良，无法形成致密连接，因此TEER低。应用流量标记(如14)C尿素或3H确定甘露醇)MCL另一种简单的方法是厚度和流量实验的完整性。流量标记的弥散只需要MCL一次性校准厚度(如组织学测定等直接方法)，获得标记的弥散系数。在随后的流量实验中，可以从流量标记的弥散逆向获得MCL的厚度值。结合药动学/药效学(PK/PD)在模型中，已知(或预期)的血浆通过测定这种弥散参数PK可建立肿瘤内空间分析的药物浓度PK模型。
如果还知道PD(即肿瘤细胞杀伤)中药浓度与时间的关系，可以结合起来PK/PD在模型中，预测系统会杀死肿瘤中的细胞。在这种模型中，组织弥散系数(直接来自DMCL)成为至关重要的参数。开展肿瘤渗透基础研究MCLs中的Caco-单层相似，药物弥散有两种方式：
透细胞和旁细胞。透细胞适用于可以通过细胞膜的药物。相反，不易通过细胞膜的药物只能通过旁细胞在细胞之间扩散。一般来说，由于容易进入的表面积较大，经透细胞途径的扩散速度相当快，而旁细胞途径可能更曲折，因此扩散路线较长。从药物设计和开发的角度来看，知道哪些化合物可以通过哪种方式和范围来扩散是很重要的。换句话说，人们必须知道化学结构和DMCL关系，以及DMCL与化合物分子量、疏水性(亲油性)和氢结合力的复杂关系。在上述理化参数中，分子量和氢结合力可能与化学结构直接相关。但中性化合物药物的亲油性通常用辛醇描述:水分隔系数(P)或logP。
对于电解质，更适合考虑logD(7.4)考虑中性和一切pH=7.4分布系数的离子形式区分。研究人员可以同时考虑酸、碱和中性。logP很容易用实验方法来确定，logD(7.4)从结构上计算(预测)可以使用多种操作规则。显然，化学合成前的性能计算，logD(7.4)计算机的确定性远优于实验方法，因此化学结构的设计可能会发生特殊变化。因此，精确计算也可以使用logD该软件直接预测化合物结构DMCL。根据许多已知抗肿瘤药物的计算值，可分为logDMCL低值组和高值组。从每组中可以看出，每个分子物理参数的获得值发生了很大的变化。
然而，如果评估其随后的简单表达，化合物可以可靠地分为高肿瘤渗透性和低肿瘤渗透性。需要注意的是，上述因素仅与游离(未结合)药物在给定血浆(游离)药物浓度时被动扩散到肿瘤组织有关。显然，所讨论的分子物理特性在不同的血浆水平中也起着至关重要的作用。对于口服剂型，其尺寸、含量、亲脂性和氢的结合特性在溶解性、渗透性和血浆蛋白的结合中起着重要作用，可能对第一次清除酶和/或运输的底物特异性产生重要影响。常见的经验是，亲脂性对这些终点有相反的影响：它改善渗透性（在一定程度上），提高肿瘤渗透性，但阻碍溶解性，增加蛋白质结合。
此外，许多抗癌药物也在血管外肿瘤区域代谢，显示组织结合和螯合作用，并可作为特殊运输的基础。因此，已经确定和描述的人类细胞株的过程可以在实验室中进行广泛的识别和定量检测。为了达到适当的血药浓度，先导化合物优化计划不仅要注意这些因素，还要注意这些因素DMCL为了提高肿瘤细胞的功效，减少这些制剂对健康正常细胞的损伤。例如，雷替曲塞(raltitrexed)是一种低logD(7.4)许多叶酸类似物给予体、受体和聚合物量。根据上述探索方案，将低分类化合物转化为高分类化合物的唯一途径是去除两个羧酸基，修改后的化合物不再属于叶酸类似物。提高抗肿瘤药物输送效率模型的应用，可促进先导化合物鉴定：
这样，如果先导化合物不能接近释放"高分"物理特性和适当的效果可能不合适；可以优化先导化合物：早期实验包括logDMCL支持系统，对于项目组协同优化药物动力学(即血液水平)和肿瘤渗透性至关重要；如果母体化合物在试管中表现出活性，可以进行靶向选择logDMCL具有相征相同，可能很难开发具有高肿瘤渗透性的候选药物。
